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Il profilo genomico del mieloma multiplo smoldering identifica i pazienti ad alto rischio di progressione della malattia

Il mieloma multiplo smoldering o indolente ( SMM ) è uno stato precursore del mieloma multiplo ( MM ) con un rischio annuo di progressione del 10%.
Esistono vari modelli prognostici per la stratificazione del rischio; tuttavia, si basano esclusivamente su metriche cliniche.
La scoperta di alterazioni genomiche che sono alla base della progressione della malattia a mieloma multiplo potrebbe migliorare gli attuali modelli di rischio.

È stato utilizzato il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) per studiare 214 pazienti con mieloma multiplo smoldering.
È stato eseguito il sequenziamento dell'intero esoma su 166 tumori, di cui 5 con campioni seriali, e il sequenziamento mirato profondo su 48 tumori.

Si è osservato che la maggior parte delle alterazioni genetiche necessarie per la progressione erano già state acquisite alla diagnosi di mieloma multiplo smoldering.
In particolare, si è scoperto che le alterazioni della via della proteina chinasi attivata dal mitogeno [ MAPK o MAP chinasi ] ( varianti a singolo nucleotide KRAS e NRAS, SNVs ), la via di riparazione del DNA ( delezione 17p, TP53 e ATM SNV ) e MYC ( traslocazioni o variazioni del numero di copie ) erano tutti fattori di rischio indipendenti di progressione dopo aver tenuto conto della stadiazione del rischio clinico.

Sono stati convalidati questi risultati in una coorte esterna di mieloma multiplo smoldering mostrando che i pazienti che hanno una qualsiasi di queste tre caratteristiche hanno un rischio maggiore di progredire verso il mieloma multiplo.
Inoltre, le mutazioni associate ad APOBEC sono risultate arricchite nei pazienti con progressioen della malattia, ed erano state associate a un tempo più breve alla progressione nella coorte di studio.

In conclusione, il mieloma multiplo smoldering è un'entità geneticamente matura per cui la maggior parte delle alterazioni genetiche driver si sono già verificate, il che suggerisce l'esistenza di un modello right-skewed di evoluzione genetica da gammopatia monoclonale di significato indeterminato a mieloma multiplo.
Sono stati identificati e convalidati esternamente i predittori genomici di progressione che potrebbero distinguere i pazienti ad alto rischio di progressione a mieloma multiplo e, quindi, migliorare la precisione degli attuali modelli clinici. ( Xagena2020 )

Bustoros M et al, J Clin Oncol 2020; 38: 2380-2389

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